2月29日，是四年一遇的罕见日，也是“国际罕见病日”。关爱罕见病患者，从了解罕见病开始。当日，华大基因与华大学院联合主办的《临床遗传学系列线上研讨课程》第四期如期开讲，国内知名遗传学专家、浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传主任董旻岳教授为大家带来精彩的在线直播课程《扩展性携带者筛查的临床应用》，近2万人次观众在线观看了直播并积极地与董旻岳教授进行学术交流。小编将在线研讨课程中的重要内容进行了汇总和整理。

 

出生缺陷防控任务紧迫

单基因遗传疾病亟需关注

我国出生缺陷防控工作已取得一定进展，但受限于检测技术的发展，目前出生缺陷形势仍十分严峻。出生缺陷中的染色体病目前应用NIPT等技术得到很好的筛查及干预；先天性缺陷也随着影像学诊断技术的逐步发展，得到很好的防控。今天我们重点要关注、讨论的是：占比相对比较高的单基因遗传病，应该如何预防和控制？

 

 

从单基因遗传病的遗传规律上来看，常染色体隐性遗传病及X连锁隐性遗传病患者可能无家族病史，但遗传到父母携带的致病变异而患病。我们每个人都是携带者，有研究筛查448种单基因病，平均每人就携带2.8个隐性遗传病的致病变异。携带本身并不可怕，隐性携带者自身不会发病；夫妻中只有一方携带，问题也不大；但一旦夫妻双方“非常巧合地”携带了相同疾病的致病变异，以常染色体隐性遗传病为例，将有1/4的概率孕育患病后代。了解夫妻双方的携带状态，我们就可以预测胎儿出生缺陷的风险，也就有机会进行早期的干预。

 

 

目前已知的单基因病超过8000种，虽然每种疾病发病率不高，但这些疾病的综合发病率高达1/100，这远远超过胎儿21三体综合征的发病率。

 

 

 多数单基因遗传病有致死、致畸、严重致残等后果，给病患带来极大的身心痛苦。由于一些疾病可能被误诊，从发病到诊断需要很长时间，且患者终身需要有人照顾，这给家庭造成沉重的负担。很多单基因遗传病没有药物治疗，只能对症支持来减轻患者痛苦，极少存在有效药物，但又因药物价格昂贵，绝大多数家庭无力负担，如脊肌萎缩症药物Spinraza治疗费需75万美元/年。

 

推荐孕前/孕早期基于高通量测序

进行扩展性携带者筛查

出生缺陷防控的三级预防中，孕前/孕早期的检查及咨询为一级预防，携带者筛查及第三代试管婴儿等技术均属于一级预防范畴，其防控效果要优于产前二级预防及新生儿阶段的三级预防，越早干预，效果越好。目前已有一些成功的范例，如家族性黑蒙性痴呆 (Tay-Sachs disease，TSD) 在德裔犹太人中发病率非常高，通常在5岁左右发病，表现为智力低下，失明、瘫痪，不可治愈。70年代初开始对德裔犹太人做TSD孕前筛查，经过10年的努力，到了80年代，发病率减少了90%以上。另外，塞浦路斯在70年代开展地中海贫血孕前筛查措施，经过10几年的努力，将发病率降低到接近0。我国广西地区在2010年实施地中海贫血防治计划，在2010年以前，地贫稳居广西出生缺陷第一位，由于这项计划的实施，2014年地贫下降到出生缺陷第四位，2015年降至第六位。只要国家、民众足够重视，这些遗传病的防控效果是会非常好的。

 

 

 传统sanger测序成本高、通量低。随着高通量基因分型与测序技术的发展，扩展性携带者筛查 (expanded carrier screening) 应运而生，相比于传统的单一病种逐一检测的方式，基于高通量测序技术的扩展性携带者筛查可一次性准确筛查多种疾病，效率更高，成本更低。

 

权威学会关于携带者筛查

时机、对象与策略的建议

 

 

 

在2011年之前，权威学会指南对于携带者筛查的建议都是针对某一种疾病或者某一个地区、某一个人群的；而2011年后，指南已从特定区域、人群扩展到泛区域、泛人群，从单一疾病扩展到多种疾病的联合筛查。扩展性携带者筛查模式从时间、效率、金钱几个方面都更具优势。

 

哪些疾病该筛，哪些疾病不该筛？ACOG也在2017年给出较为明确的建议：携带频率高；具有明确的表型；严重影响生活质量；造成认知和躯体损害；需要手术或医疗干预；在生命早期发病。

 

 

 

另外，指南中也提出：携带者筛查的最佳时间是孕前，所有孕前及早孕的女性都应进行高发遗传病的携带者筛查。

 

需要注意的是，携带者筛查只针对已知的致病突变；不适用于有家族史或不良孕产史的情况；也不适用于先证者的诊断或羊水、脐血的产前诊断。

 

至于检测后的遗传咨询：如果夫妻双方筛查结果均为阴性或一方阴性、另一方阳性，均不必进行干预；如果夫妻双方均为阳性，则后代有1/4的可能为患者，1/4的可能携带女方变异，1/4的可能携带男方变异，1/4的可能为正常。此时可建议他们自然受孕后进行产前诊断，也可建议其接受辅助生殖，针对单基因遗传病进行胚胎植入前的诊断，也就是PGT-M。

 

中国多中心孕期人群常见

单基因病携带者筛查项目

2018年3月，浙江大学医学院附属妇产科医院参与了中国多中心孕期人群常见单基因病携带者筛查项目。该项目纳入标准是：a)孕妇及丈夫身体健康，无严重急慢性病史及明确遗传性疾病；b)孕妇无已知单基因疾病生育史；c)孕妇及丈夫的主要家庭成员无已知单基因疾病家族史；d)妊娠8-13+6周，胎芽胎心发育符合孕周无异常者；e)孕妇及丈夫均签署知情同意书，自愿参与；f) 接受随访至妊娠结束。排除标准是：a)不符合入组标准者；b)近亲婚配妊娠者；c) 辅助受孕妊娠（包括IVF-ET，ICSI妊娠）以及过程中接受了PGS/PGD的检测。

 

 

 

根据ACOG指南，该项目选择了以上11种较为常见的单基因隐性连锁遗传病，疾病列表详见上表。目标疾病中，浙江大学医学院附属妇产科医院纳入的279对夫妇中，共筛查到2对高风险夫妇 (1/140)，包括1对常染色体隐性耳聋4型和1对乙型血友病。

 

携带者筛查、产前诊断、PGT-M

联合阻断出生缺陷

 

除了孕早期的携带者筛查，辅助生殖人群的携带者筛查也需关注。2015年，ACMG、ACOG、PQF、NSGC、SMFM联合发布生殖医学中的扩展性携带者筛查联合声明提到：在使用供者配子前携带者筛查须作为筛查项目之一。

 

总的来说，对于隐性单基因遗传病的防控而言，携带者筛查是一个有效的手段。它可以发现高风险的夫妻，我们针对高风险的夫妻，通过产前诊断和胚胎植入前诊断，达到从源头阻断遗传性出生缺陷的目的。

 

 

董旻岳 教授

浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传主任

董旻岳教授的研究领域为遗传性出生缺陷的防控研究、妊娠免疫耐受机制、生殖和妊娠相关疾病的免疫学病因与发展机制。现任中国优生科学学会常务理事、中国遗传学会理事、浙江省遗传学会常务理事兼副秘书长、中国医师协会遗传医师分会妇幼保健专业委员会副主任委员、浙江省医学会医学遗传学分会副主委。承担多项国家自然科学基金、973项目子课题等，发表学术论文百余篇，其中发表于SCI论文70余篇，获科技成果奖励6项。