2月27日，由华大基因学院和华大基因遗传咨询团队联合主办的《临床遗传学系列线上研讨课程》第三堂课精彩开讲。美国医学遗传协会（ABMGG)认证临床分子遗传学家周青教授在直播间为全国近2.5万人次学员讲授了《遗传病的新基因发现》主题课程。
截止2020年2月23日，OMIM收录分子基础明确的疾病/表型5743种，对应的疾病基因数4229个，约占人类基因的20%，80%的基因尚未对应到疾病，给新致病基因的发现留下了很大的空间。新基因的发现以临床分子诊断为基础，临床分子诊断是研究新基因的基石。高通量测序技术在临床广泛应用，大量的变异位点被检出。ACMG指南作为变异位点致病性判断的依据被全球实验室广泛应用。课程通过案例介绍了ACMG指南应用的常见问题以及发现新基因的多种研究思路。
为了让更多学员有机会参与优质课程的学习，华大学院梳理了本期课程精华内容，供大家参考。
精 华 速 递
遗传分析注意事项
★ 全外显子检测在临床分子诊断中的应用广泛，但对部分变异类型的检测具有局限性如大片段的缺失重复、多倍体、假基因区域内的基因、线粒体基因突变等，需采取补充性检测方法。
★ ACMG指南应用中数据库是必不可少的资源，基因组数据库收录不断被发现的变异，在已有的数据库中进行目标位点的搜索可找到有价值的信息。但要确定数据库收录的数据是否进行了校勘。其次对样本数据要定期重新分析与解读，新工具的出现及数据库的更新可能导致变异的重新判定。
★ 突变位于同一个基因的不同结构域可造成不同疾病或同一疾病的不同程度表型及其相异的遗传方式，如MEFV、NLRP3基因。在遗传分析时需结合样本的临床信息进行判定。
★ 样本进行遗传分析时需注意同义突变、UTR区域、深度内含子区域的突变位点是否影响了外显子的剪切，通过对RNA测序进一步分析。
★ 家系在遗传病的研究中起着重要的作用，对于大家系在做遗传分析是需要考虑外显率降低及无症状患者或晚发患者的情况。
新基因发现思路
★ 多代大家系采集先证者、患者及正常样本作为对照进行全外显子或全基因组测序，采用家系关联分析过滤变异位点寻找候选致病基因。后续对找到的致病基因进行功能研究，并关注基因功能的变化对下游代谢通路的影响以分析疾病的分子致病机理。
★ 散发病例需严格筛选样本表型，选取表型相似性高的散发患者样本进行全外显子或全基因组测序，采用比较分析寻找候选致病基因。后续收集更多表型相似的病例对候选基因进行测序分析，以验证候选致病基因与疾病的关系。
★ 家系聚集发病或多个表型相同的散发样本进行全外显子或全基因组测序后仍无候选致病基因，可考虑双基因致病情况。例如功能性很强的蛋白会存在多个亚基，任一编码亚基的基因突变都会导致整个蛋白的变化，若在已知基因上无法找到致病突变可考虑其他亚基编码的基因。
精 选 问 题
Q：能否说一下新基因的定义？比如是否数据库以及文献从来没有报道过该基因与疾病的关系，或者OMIM没有收录该基因与该表型的关系？
A：新基因的发现包含以下的几种：1）该基因为数据库、文献、OMIM均没有报道/记录的新基因；2）基因在OMIM中有被收录过/文献报道过，但是若发现新的遗传模式、新的临床表型，也是可以认为是新基因。3）对于一些基因虽然之前有很多报道，如小鼠模型的数据，或是通过GWAS分析显示其与其他疾病存在相关性。但是若发现该基因单基因遗传模式下引起的新遗传疾病，这种情况也是可以算是发现新基因与疾病关系。
Q：您多次提到新基因发现后可以指导治疗，这些可以治疗的疾病用药是怎么选择的？
A：发现新基因后，首先通过功能实验或其他方式去研究基因的致病机制，了解变异可能影响的信号通路，从而选择适合对应信号通路的适应性药物。
Q：我想问下关于临床case，发现UTR或deep intron的变异，如何评级?
A：UTR或deep intron 的评级依据ACMG指南即可，若依据指南无法做出判读但你怀疑变异位点会影响基因的剪切或表达，则需要做进一步的功能验证来判断，如cDAN测序。
Q：有时候看到一些位点，在正常人群频率比如ExAC_EAS频率比较高，但其他人群基本是0，这种倾向于认为是founder mutation还是某个种群特有的多态位点呢？
A：这种位点是founder mutation或种群特有的多态位点的可能性都会存在。对于这种位点不能简单的认为是common SNP，有可能是致病的位点，具体的问题要具体分析。
周青教授
浙江大学生命科学研究院研究员
美国医学遗传协会 (ABMGG) 认证临床分子遗传学家
美国医学遗传学与基因组学学院专家委员 (FACMG)
研究成果：研究发现多个新致病基因：包括导致反复发烧、淋巴结肿大的基因RIPK1，导致早发性中风的基因ADA2，导致白塞氏病的基因TNFAIP3，导致OTULIPENIA的基因OTULIN，导致APLAID的基因PLCG2，导致晚发性CAPS病的体细胞NLRP3基因突变，导致早发性红斑狼疮的基因C1R等，并深入研究致病机制，多个案例成功治愈病人，拓展了自身免疫疾病的研究领域。荣获2019年求是杰出青年学者奖和国际自身炎症疾病学会 (ISSAID) Young Investigator Award。文章发表35篇，以通讯或第一作者发表在Nature、NEJM、Nature Genetics、PNAS、 AJHG等期刊，总影响因子600多分。
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